El proceso de descubrimiento (II)

De la introducción a PIHKAL. Seguimos ofreciendo interesantes fragmentos. Ahora Shulgin pasa a hablar de los procedimientos que él seguía para conseguir sus descubrimientos.

Antes de que ofrezca detalles sobre este anticuado método para descubrir la antigüedad de una nueva droga, permítame el lector explicar qué pienso sobre los ensayos en animales y por qué ya no me baso en ellos para mi investigación.

Shulgin lab

Leer primera parte

Antes utilizaba animales, cuando trabajaba en Dole, para detectar la posible toxicidad. Evidentemente, las drogas que prometían tener utilidad clínica deben pasar por los procedimientos establecidos que permite el IND (Investigación de Nuevas Drogas) y por ensayos clínicos antes de efectuar estudios en humanos a gran escala. Pero yo no he matado ratones en experimentos desde hace dos décadas, y no preveo ninguna necesidad de hacer eso de nuevo. Mis razones para haberme situado en contra del uso de animales en los ensayos son las que expongo a continuación.

Durante la época en que probaba de forma rutinaria en ratones toda nueva droga, potencialmente psicoactiva, para establecer la LD-50 (el nivel de dosis al cual el 50% de los animales mueren), se me hicieron obvios dos conceptos generales. Todos los animales que pasaron por la prueba parecían agruparse en la zona que se encuentra en los 50 y 150 miligramos por kilogramo de peso corporal. Para un ratón de 25 gramos, es implicaría estar en alrededor de los 5 miligramos. Y, en segundo lugar, ese número no permite predecir la potencia ni las propiedades del mecanismo de la droga que podrían darse en el ser humano. No obstante, en la literatura científica, numerosos compuestos se han “establecido” como psiquedélicos, debido a su acción, basándose tan sólo en ensayos animales, sin que se realizase ninguna evaluación humana. Creo por completo que poner a prueba cosas como la construcción del nido en ratones, o bien la alteración de la respuesta condicionada, el apareamiento, el tiempo que tardan en salir de un laberinto o su actividad motora no tienen ningún valor para determinar el potencial psiquedélico de un compuesto.

Hay una forma de investigación mediante animales que ciertamente sí tiene mérito, y es la monitorización cardiovascular y eventual examen patológico de un animal experimental al que se ha administrado una dosis cada vez mayor del compuesto que se está estudiando. El animal que normalmente he utilizado ha sido el perro. Esta forma de investigación es ciertamente útil para determinar la naturaleza de los efectos tóxicos que se deben controlar, pero sigue sin tener ningún valor para definir los efectos subjetivos de una droga psicoactiva en el ser humano.

Mi punto de partida habitual con una nueva droga es de entre unas diez y cincuenta veces menos, en peso, que el nivel activo conocido de su análogo más cercano. Si tengo alguna duda, reduzco de nuevo otras diez veces. Con algunos compuestos que están estrechamente relacionados con drogas previamente investigadas de baja potencia se ha empezado a nivel de miligramos. Pero hay otros compuestos –los de una clase completamente nueva e inexplorada– que es posible que tenga que empezar a probar a niveles incluso inferiores al del microgramo.

No hay un procedimiento totalmente seguro. Distintas líneas de razonamiento puede llevar a diferentes predicciones de un nivel de dosis que probablemente sea inactivo en el ser humano. Un investigador prudente comienza su exploración con el menor. Sin embargo, siempre está en el aire la pregunta: “Sí, pero que sucedería si…?”. Podemos razonar, DESPUÉS DE la experiencia que –en la jerga de los químicos– el grupo etilo incrementó la potencia por encima de la del grupo metilo debido a la lipofilia, o que la redujo debido a una desmetilización enzimática poco efectiva. Por tanto, mis decisiones deben ser una mezcla de intuición y de jugar con las probabilidades.

Hay muy pocas drogas que, mediante el cambio estructural a base de un único átomo de carbono (a esto lo llamamos “homologación”), cambien su potencia farmacológica en todo un nivel de magnitud. Hay muy pocos compuestos que sea activos oralmente a niveles muy por debajo de 50 microgramos. Y he descubierto que las escasísimas drogas que son activas en el sistema nervioso central del ser humano y que resultan ser peligrosas para el investigador a dosis activas, normalmente han dado algunas advertencias previas al nivel de umbral. Si deseas seguir siendo un investigador vivo y saludable, tendrás que conocer bien estas señales de aviso, y dejar de seguir investigando más cualquier droga que presente una o más de esas señales. Yo normalmente busco menos los indicios de peligro que las señales de que la nueva droga puede tener efectos que simplemente no me resulten útiles o interesantes.

Por ejemplo: si estoy probando una nueva sustancia a un nivel de dosis bajo y detecto en mí indicios de hiperreflexia, un exceso de sensibilidad a los estímulos normales –estar acelerados, como suele decirse coloquialmente–, podría tratarse de un aviso de que esa droga podría, a dosis más altas, causar convulsiones. Los convulsionantes se utilizan en la investigación con animales y tienen una función legítima en medicina, pero mi taza de té no llega a provocarme convulsiones. Una tendencia a caer en el mundo de los sueños puede ser un síntoma de aviso; soñar durante el día es una conducta normal cuando estoy cansado o aburrido, pero no cuando acabo de tomar una pequeña dosis de una nueva droga y me encuentro vigilante, esperando síntomas de actividad. O tal vez me doy cuenta de que caigo en breves episodios de sueños, las micro-siestas. Cualquiera de estas señales podría llevarme a sospechar que la sustancia podría ser un sedante hipnótico o un narcótico. Este tipo de drogas por supuesto que tienen su lugar en la medicina, pero –de nuevo– no son lo que estoy buscando.

Una vez se ha establecido que la dosis inicial seleccionada no tiene efecto de ningún tipo, aumento la dosis en días alternos, en incrementos de aproximadamente el doble a niveles bajos, y tal vez 1,5 veces a niveles superiores.

Debemos tener en cuenta que, si una droga se experimenta con excesiva frecuencia, se puede desarrollar tolerancia a ella, aunque no exista actividad percibida hacia ella, de forma que aumentar las dosis tal vez parezca no ofrecer actividad, y en realidad nos estaremos equivocando. Para minimizar esta posible pérdida de sensibilidad, no se repite ninguna droga en días seguidos. Además, me concedo de vez en cuando una semana para estar completamente libre de drogas. Esto es especialmente importante si distintas drogas de propiedades estructurales similares se están experimentando en el mismo período.

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